Tratamiento del cáncer con células « asesinas naturales »
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Hace más de un siglo, William Coley, un oncólogo quirúrgico de la ciudad de Nueva York, tenía la noción aparentemente loca de que el cuerpo tiene un sistema inmunitario que puede ser utilizado para combatir el cáncer.
Después de presenciar la regresión del cáncer en uno de sus pacientes después de desarrollar una infección de la piel, Coley desarrolló un nuevo tratamiento contra el cáncer en el que inyectó a una mezcla de bacterias que matan el calor a más de 1,000 pacientes.
La idea era estimular lo que llamó los "poderes de resistencia" del cuerpo.
Los resultados fueron positivos. Su enfoque realmente se dio cuenta.
Fue utilizado por médicos tan prominentes como el renombrado cirujano ortopédico Henry W. Meyerding de Mayo Brothers of Mayo Clinic.
Pero el advenimiento de la radiación, luego la quimioterapia y el hecho de que Coley no podía explicar completamente cómo funcionaba su tratamiento, efectivamente mató lo que se conoció como Toxinas de la coley.
Hoy, Coley es considerado por muchos como el "padre de la inmunoterapia" y el establecimiento médico en los Estados Unidos ahora abraza su filosofía.
La inmunoterapia es ahora fácilmente la idea "nueva" más comentada y prometedora en el universo del tratamiento del cáncer.
Esta semana, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó otra inmunoterapia: una combinación de Opdivo (nivolumab) e Yervoy (ipilimumab) para personas con un tipo de cáncer colorrectal tratado previamente, de acuerdo a Bristol-Myers Squibb, el fabricante de las drogas.
Por el momento, el tratamiento más destacado que utiliza el sistema inmunitario del cuerpo es la inmunoterapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
Pero ahora se habla de aprovechar las llamadas células "asesinas naturales" para combatir el cáncer.
Y los investigadores dicen que este proceso CAR-NK puede ser aún más prometedor que CAR-T.
Células asesinas naturales
En un estudio publicado el mes pasado en la revista Cell Stem Cell, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y la Universidad de Minnesota Minneapolis informan que las células asesinas naturales modificadas (NK) derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) mostraron una mayor actividad contra cáncer de ovarios.
Las células NK, como las células T, son una parte integral del sistema inmunitario de su cuerpo. Funcionan de manera algo diferente a las células T, pero ambas son efectivas para combatir el cáncer cuando se les da las herramientas para hacer su trabajo.
El Dr. Dan Kaufman, científico principal en el estudio NK y director de terapia celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, dijo a Healthline que las células NK pueden ofrecer "ventajas significativas" sobre las células T para las personas con cáncer.
Esto incluye la capacidad de entregar de manera segura estas células diseñadas de manera conveniente.
Kaufman dijo que, a diferencia del proceso CAR-T, el proceso CAR-NK no requiere que las células coincidan con un paciente específico.
Un lote de células NK derivadas de iPSC, que se crean en un plato a partir de células humanas maduras, se puede usar potencialmente para tratar a miles de personas, dijo Kaufman.
Esto permitirá a las clínicas ofrecer tratamientos estandarizados "listos para usar" y usarlos en combinación con otros medicamentos contra el cáncer.
"Estas son células madre que pueden producir todas las células y tejidos del cuerpo", explicó Kaufman. "Hemos definido métodos para obtener un uso eficiente de estos iPSC como punto de partida para hacer células NK".
Estudios anteriores realizados por Kaufman y otros sugieren que las células NK no tienen toxicidades graves, y el último estudio de Kaufman encontró pocos efectos adversos en modelos de ratones.
Pasar a ensayos clínicos
Kaufman ahora está colaborando con científicos de Fate Therapeutics, con sede en San Diego, para trasladar su trabajo CAR-NK a ensayos clínicos en humanos.
Fate es pionera en el desarrollo de productos de células NK universales fabricados utilizando una línea iPSC renovable como material de partida.
Scott Wolchko, presidente y director ejecutivo de Fate Therapeutics, dijo a Healthline que este enfoque tiene el potencial de cambiar la logística de la inmunoterapia contra el cáncer basada en células como la conocemos actualmente.
"Su objetivo es superar muchas de las limitaciones asociadas con las terapias celulares específicas del paciente, como los productos actuales de células T CAR, y permitir que más pacientes accedan a inmunoterapias revolucionarias contra el cáncer basado en células", dijo.
Wolchko dijo que el objetivo de la compañía es avanzar su primer producto en ensayos clínicos en humanos para fines de este año.
"Esto representaría un hito muy importante para el mundo de la terapia celular: el advenimiento de un paradigma comercial que pretende superar muchas de las limitaciones asociadas con las terapias celulares específicas del paciente", dijo.
Los investigadores de CAR-NK enfatizan que los iPSC no son células madre embrionarias (ESC).
Se crean en el laboratorio a partir de células humanas maduras, como una célula de la piel o una célula sanguínea de una persona adulta.
"Este avance científico fue el descubrimiento de que se podía reprogramar una célula humana completamente madura hacia atrás en la vida a un estado pluripotente en un plato", explicó Wolchko. "Podría tomar una célula de piel humana, por ejemplo, y convertirla en una célula similar a la embrionaria".
Estas iPSC ahora pueden servir como una "fuente ilimitada de cualquier tipo de célula humana necesaria para fines terapéuticos", explicó Wolchko.
Un enfoque diferente
El MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston también está estudiando las células NK para la terapia dirigida por CAR.
Pero su enfoque difiere del de UC San Diego.
Las células del MD Anderson no son iPSCs. En cambio, se recolectan de muestras de sangre del cordón umbilical mantenidas en el Banco de Sangre del Cordón del hospital.
El enfoque del MD Anderson implica tomar la sangre del cordón umbilical donada, separar las células NK e insertar un CAR en ellas que se dirija a CD19, un antígeno expresado en algunos cánceres de sangre.
En un nota de prensa, Los investigadores del MD Anderson explicaron que también han ideado una forma de incorporar un llamado "gen suicida" en el proceso que apaga la célula si comienzan los procesos de toxicidad.
"Las células NK alogénicas no diseñadas tienen una toxicidad mínima, si es que hay alguna, pero una vez que se diseñan las células NK para expresar un CAR y tienen receptores de citoquinas, pueden terminar siendo tóxicas, por eso necesitamos el gen suicida", dijo la Dra. Katy Rezvani , profesor en el departamento de trasplante de células madre y terapia celular del MD Anderson.
Un primer ensayo clínico en fase I / II en humanos de estas células NK equipadas con CAR derivadas de sangre del cordón umbilical se abrió en el MD Anderson el año pasado para personas con leucemia linfocítica crónica (CLL) recurrente o resistente, leucemia linfocítica aguda (LLA), o linfoma no Hodgkin.
"De lo contrario, estos pacientes no tienen muchas opciones para erradicar la enfermedad que ha recaído o no responde a la terapia", dijo Rezvani en un comunicado de prensa.
Ambos enfoques son novedosos y potencialmente transformadores.
Kaufman dijo que la principal diferencia entre las tecnologías NK en MD Anderson y el trabajo con células NK en UC San Diego es que las células NK en UC San Diego se derivan de células madre pluripotentes inducidas por humanos: los iPSC.
Kaufman dijo que esto ofrece "varias ventajas" en comparación con las células NK que el grupo MD Anderson produce a partir de la sangre del cordón umbilical.
"Podemos producir cientos o miles de dosis de células NK de la misma población inicial de iPSC", dijo.
"Si bien el grupo MD Anderson ha declarado que podrían ampliar su proceso, probablemente no sea más de 10 dosis de células NK por unidad de sangre del cordón umbilical, por lo que es mucho más limitado", dijo Kaufman.
Kaufman señaló que partir de iPSCs le permite a su equipo definir cuidadosamente las modificaciones genéticas hechas a las células, según sea necesario para la expresión de CAR.
"Esto agrega una capa de seguridad, ya que sabemos que los genes no insertan un área que podría causar un problema con el crecimiento o la función de las células NK", dijo. "En contraste, cada unidad de sangre del cordón umbilical está diseñada por separado y sus métodos no caracterizan realmente cómo se modifican las células".
Kaufman dijo que su equipo también puede usar los iPSC como una plataforma para agregar genes adicionales, como los receptores de citocinas y los interruptores suicidas, como lo está haciendo el grupo MD Anderson.
“Nuevamente, todas las celdas se modifican de la misma manera y se pueden probar exhaustivamente para garantizar la seguridad. Como no hemos visto ninguna preocupación en las pruebas preclínicas con crecimiento incontrolado, no creemos que necesitemos un interruptor de seguridad para estas células ”, dijo.
Kaufman dijo que su equipo ha diseñado y utilizado nuevas construcciones CAR que están optimizadas para la función de la célula NK.
“Esto está en contraste con el grupo MD Anderson que usa CAR diseñados para las células T en sus células NK. Si bien estos funcionan bien, hemos descubierto que nuestros CAR específicos para NK funcionan mejor cuando se prueban en ratones ”, dijo.
CAR-T sigue siendo la estrella
La inmunoterapia que queda en el quemador frontal es CAR-T.
En este proceso, las células T, un tipo de glóbulo blanco que forma parte del sistema inmunitario del cuerpo, se extraen de la sangre de una persona y se modifican genéticamente con un receptor de antígeno quimérico (CAR) para unirse con una determinada proteína que se encuentra en el cáncer de la persona. células.
Luego se cultivan en grandes cantidades en el laboratorio y se vuelven a infundir en el paciente.
La cantidad de remisiones duraderas en personas con linfoma y leucemia que han probado CAR-T en ensayos, y ahora en la clínica después de agotar todas las demás opciones, no tiene precedentes.
Las compañías farmacéuticas como Gilead / Kite y Novartis ya tienen tratamientos CAR-T en la clínica, y varias compañías más, incluida Juno, tienen terapias CAR-T en la tubería que se espera que lleguen a la clínica pronto.
Tan poderoso y prometedor como CAR-T es como un asesino de cáncer, no funciona para aquellos que no tienen suficientes células T o no tienen tiempo para renunciar al tratamiento hasta que se generan las células CAR-T.
Y a veces, CAR-T se acompaña de un nivel preocupante de toxicidad, que incluye algo llamado síndrome de liberación de citocinas (SRC).
Según los Instituto Nacional del Cáncer, El SRC es una afección causada por una liberación rápida y grande de citocinas en la sangre de las células inmunes afectadas por la inmunoterapia.
Las citocinas son sustancias inmunes que tienen muchas acciones diferentes en el cuerpo. Los síntomas de CRS incluyen fiebre, náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, latidos cardíacos rápidos, presión arterial baja y dificultad para respirar.
La mayoría de las personas tienen una reacción leve, pero el SRC puede ser grave e incluso potencialmente mortal. Incluso ha habido muertes, aunque cada vez es más raro.
Pero las empresas están trabajando para mitigar esos efectos secundarios. En Juno Therapeutics, por ejemplo, su tratamiento líder CAR-T, JCAR017, para el linfoma difuso de células B grandes, tiene un perfil de seguridad impresionante.
En diciembre, funcionarios de Juno anunció en la convención de la American Society of Hematology que solo 1 de los 67 pacientes en su ensayo JCAR017 experimentó SRC grave.
Esto es significativamente mejor que el tratamiento CAR-T de Novartis, Kymriah, o el tratamiento CAR-T de Gilead, Yescarta, que según los informes produjo SRC grave en 23% y 13% de pacientes, respectivamente.
Además, el 60 por ciento de los pacientes con JCAR017 no tenían síntomas de SRC en absoluto, en comparación con el 42 por ciento y el 6 por ciento de Kymriah y Yescarta, respectivamente.
Si las formas graves de SRC pueden reducirse a niveles lo suficientemente bajos como para que la FDA las considere "seguras", las terapias CAR-T podrían proporcionarse a personas en un entorno ambulatorio en lugar de en el hospital.
Los científicos también han identificado recientemente los orígenes de CRS y están trabajando para encontrar formas de deshacerse de este síndrome por completo.
En un estudio publicado el mes pasado en la revista Nature Medicine, el Dr. Attilio Bondanza y su equipo del Instituto Científico del Hospital San Raffaele de Italia identificaron que algo llamado monocitos circulantes, en lugar de células CAR-T, fueron los principales contribuyentes de IL-1 e IL-6, cuáles son los culpables que inician este peligroso efecto secundario en los pacientes.
El estudio mostró que la terapia dirigida contra IL-1 podría abolir el SRC en pacientes.