Nuevo anticuerpo puede tratar la lesión cerebral y prevenir la enfermedad de Alzheimer
Los científicos han sabido durante años que las personas que sufren una lesión cerebral traumática (TBI) tienen un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer más adelante en la vida.
Ahora, nueva investigación publicada en Naturaleza no solo ha encontrado el mecanismo por el cual la TBI causa la enfermedad de Alzheimer, sino que también ha descubierto una posible cura.
La TBI puede ocurrir de varias maneras.
Puede provenir de grandes impactos individuales, como un golpe en la cabeza o de una explosión explosiva.
También puede acumularse durante toda la vida de impactos menores en la cabeza, como en deportes de contacto como el fútbol o el rugby.
Tales impactos no son raros. En 2010, se enviaron presuntos TBI 2.3 millones de personas a la sala de emergencias.
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Proteínas problemáticas
Investigaciones anteriores han identificado proteínas tau mal plegadas como una de las causas de la enfermedad de Alzheimer.
Normalmente, las proteínas tau sanas (llamadas trans P-tau) trabajan dentro de las células nerviosas para formar el andamiaje que les da a las células su forma y les permite funcionar correctamente.
Sin embargo, cuando el proceso de plegamiento de proteínas sale mal, el cerebro puede formar proteínas tau deformadas (llamadas cis P-tau).
Estas proteínas funcionan mal y dañan los generadores de energía dentro de las células nerviosas, lo que eventualmente conduce a la toxicidad y la muerte celular.
Utilizando una técnica de imagen cerebral llamada inmunofluorescencia, los investigadores examinaron los cerebros de las personas con daño cerebral relacionado con lesiones crónicas. Descubrieron que, en comparación con las personas sanas, estas personas tenían niveles mucho más altos de cis P-tau.
Las proteínas tau mal plegadas se concentraron particularmente en los axones de las células nerviosas, los largos tallos que los nervios proyectan para unirse con otras células y formar conexiones.
Ratones como modelos
Para encontrar la conexión causal, los investigadores recurrieron a modelos de ratón.
Los ratones que recibieron una sola lesión cerebral menor mostraron niveles elevados de cis P-tau, pero estos niveles volvieron a la normalidad en dos semanas.
Los ratones que recibieron una sola lesión cerebral importante (simulando lo que podría experimentar un soldado que sobrevive a una explosión) o una serie de lesiones cerebrales leves (simulando lo que un atleta podría experimentar) mostraron niveles elevados de cis P-tau que permanecieron durante al menos seis meses.
En los grupos de lesiones cerebrales graves o crónicas, el cis P-tau también se diseminó por todo el cerebro, saltando de una célula a otra y dejando una franja de muerte celular en su camino. Estas proteínas pueden extenderse al hipocampo y la corteza, que son responsables de la formación de la memoria y el control ejecutivo de las emociones y el comportamiento.
"Cis P-tau tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, lo que eventualmente conduce a enredos neurofibrilares generalizados y atrofia cerebral, que son las lesiones distintivas tanto de la enfermedad de Alzheimer como de la [lesión cerebral crónica]", explicó Kun Ping Lu, MD, Ph .D., Profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y jefe de la División de Terapéutica Traslacional en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, así como coautor principal del artículo, en una entrevista con Healthline.
La lesión cerebral física tampoco fue lo único que podría causar la formación de cis P-tau.
Los investigadores también sometieron a las células nerviosas cultivadas al estrés. En particular, privarlos de oxígeno o factores de crecimiento cerebral, como podría suceder si se reduce el flujo sanguíneo en el cerebro después de una lesión.
Los investigadores se centraron en una enzima llamada Pin1, que convierte el cis P-tau tóxico en trans P-tau beneficioso. La falta de oxígeno desactivó el Pin1, mientras que la falta de factor de crecimiento impidió que el cerebro construyera el nuevo Pin1.
Juntos, este modelo de flujo sanguíneo reducido mostró cómo la lesión cerebral y otras formas de estrés pueden conducir a niveles elevados de cis P-tau y sus efectos tóxicos.
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Anticuerpos al rescate
Una vez que identificaron la proteína problemática, el equipo de Lu se enfrentó al desafío de cómo abordar el problema.
Desarrollaron un anticuerpo especial que podría etiquetar cis P-tau, dejando solo trans P-tau y neutralizando la proteína tóxica dentro de las células. El anticuerpo también podría evitar que el cis P-tau se propague a otras células.
Luego llegó el momento de las pruebas. En su modelo de estrés, la administración de los anticuerpos previno la muerte celular que habían visto la causa cis P-tau.
Luego, los investigadores probaron los anticuerpos en los ratones que habían recibido lesiones cerebrales. Después de dos semanas de recibir tratamientos con anticuerpos, los ratones con lesiones cerebrales mostraron niveles completamente normales de cis P-tau, y el daño nervioso a los axones y los generadores de energía se revirtió. La muerte celular se detuvo en seco.
Finalmente, el equipo de Lu probó el comportamiento de los ratones. Los ratones sanos mostraron precaución en una tarea arriesgada que es típica de los ratones. Sin embargo, los ratones con lesiones cerebrales a las que se les había administrado un anticuerpo falso como placebo mostraron un comportamiento de riesgo sorprendente, al igual que muchos humanos que han sobrevivido a una lesión cerebral.
Pero los ratones con lesiones cerebrales que recibieron el anticuerpo especial dirigido contra cis P-tau no mostraron este comportamiento riesgoso. En cambio, fueron tan cautelosos como los ratones sanos.
"Nuestros experimentos posteriores y en curso muestran que el pretratamiento y la inyección [cerebral] no son necesarios", dijo Lu. “Podemos retrasar el tratamiento con anticuerpos [horas] después de una LCT y administrar de tres a cuatro inyecciones de anticuerpos, lo cual es efectivo. Estos resultados sugieren que un tratamiento con anticuerpos a corto plazo después de una LCT podría ser suficiente para tratar la LCT y prevenir sus consecuencias a largo plazo si no hay más daño cerebral ".
¿Puede prevenir el Alzheimer?
En cuanto a si este tratamiento también puede prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, Lu está trabajando en el problema.
Dado que la enfermedad de Alzheimer depende de la edad, debe esperar a que sus ratones de prueba envejezcan antes de ver resultados. Pero la teoría es prometedora.
Hay algunas limitaciones a los hallazgos de su equipo. Los modelos de ratón, especialmente de la enfermedad de Alzheimer, no duplican perfectamente la versión humana de la enfermedad. Y llevará tiempo desarrollar una versión del anticuerpo que funcione en humanos.
Pero Lu es optimista.
"La tecnología de anticuerpos es un enfoque de desarrollo de fármacos popular debido a su extraordinaria especificidad y alta tasa de éxito", dijo. “Además, el proceso para convertir nuestro anticuerpo de ratón actual en uno que se pueda probar en humanos se ha simplificado y se puede hacer en un par de años. Obviamente, esto dependerá de la financiación ".
Agregó: "Estos hallazgos descubren un nuevo mecanismo de enfermedad temprana común en la lesión cerebral traumática relacionada con el deporte y la enfermedad de Alzheimer y pueden conducir a un diagnóstico temprano, prevención y terapia de estas enfermedades devastadoras".
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